@글로벌 바이오 투자 트렌드-글로벌 헬스케어 메가딜 19개 돌파, 제약바이오 편중 현상에서 탈피해 헬스테크, 의료기기, 진단 분야 메가딜 비중이 증가하고 있음. -미국에서 유럽으로: 메가딜 중 영국소재 3곳, 독일 1곳, 스위스 1곳, 이스라엘 1곳으로 미국외 지역으로의 확산 진행. 다만 대부분 미국에서 자금이 공급되었음.-심혈관 치료분야 부상: 심혈관 치료제 및 의료기기 관련 메가딜 4건 발생-노보노디스크의 행보: 7월에 이뤄진 메가딜 중 3건을 주도, 관심분야는 ADC 항암제, 알츠하이머 치료제, 심혈관 의료기기  출처: 바이오인사이트

@CDMO 회사의 업무영역-생산 공정 확립 및 위탁생산: 제품/제형별 생산고정 및 IPC 확립, 원료의약품 생산, 임상시험용 의약품 생산, 시제품 생산,완제의약품 생산, 임상시험용 의약품 재포장-품질관리법 개발 품질관리: 원료 시험 및 완제의약품 분석 시험, 안전성 시험 자료 확보, 기준 및 시험법 개발, lot release test-인허가지원: CMC 개발 및 자료지원, 품질보증 documentation, GMP 시설 및 의약품 생산 분석 컨설팅, 인허가 문서작성, IND/NDA 신청 지원 @지역별 주요 바이오의약품 CDMO 기업-북미: Thermo Fisher, Catalent, AMRI, KBI biopharma, Emergent Solutions, Cognate Bioservices, Abbvi..

@2010년 전후 ADC 항암신약 개발동향-1910년에 처음으로 개념이 제안되었던 ADC는 항체기술과, 약물과 항체를 결합하는 기술 등이 그 이후에 개발이 되면서 서서히 모양을 잡아갔음. -ADC 전체 사이즈가 커지면서 물성이 나빠진다거나, 세포살상능이 낮아진다거나, 항체로 인한 면역원성 최소화 등의 여러 과제들을 직면하게 되었음. -제넨텍의 경우 위치 특이적 결합으로 항체에 붙는 페이로드의 개수 즉 DAR을 조절하는 것에 초점을 맞추어, DAR이 무조건적으로 높은게 좋지 않고 너무 높게 되면 지질친화적 성질이 강해져서 빨리 제거되고, 타깃 세포가 아닌 면역세포 등에 빨려들어갈 수 있음에 주목을 했음. -다이이찌산쿄 연구진이 2008년부터 2011년까지 연구조합을 시도하면서 최적의 ADC 개발을 위해 정..

Reference: E3 Ubiquitin Ligases Neurobiological Mechanisms: Development to Degeneration (Front. Mol. Neurosci., 2017) https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00151 E3 Ubiquitin Ligases Neurobiological Mechanisms: Development to Degeneration Cells regularly synthesize new proteins to replace old or damaged proteins. Deposition of various aberrant proteins in specific brain regions leads to neurodegene..

Reference: Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia (Cancer Cell, 2002) https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(02)00096-X Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in..

Reference : 단백질 삼차원 구조에 기반한 신약 디자인 동향 (BRIC, 2021) https://www.ibric.org/myboard/read.php?id=3701&Board=report 단백질 삼차원 구조에 기반한 신약 디자인 동향 생명과학의 가장 큰 목표 중 하나는 인간의 생명 현상에 대해 잘 이해하고 건강한 삶에 기여하는 것이다. 이를 위해 역사적으로 신약 개발에 상당한 비용이 투입되었으며, 개발에 성공할 경우 www.ibric.org @약물 관련 데이터 베이스 @구조 기반의 신약 디자인(structure-based drug design, SBDD) @조각 기반의 리드 발견(fragment-based lead discovery, FBLD) -전통적 방식(HTS) 대비 조각 방법론의 장점 ..

Reference: Lu, W. et al. Fragment-based covalent ligand discovery. Rsc Chem Biology (2021) doi:10.1039/d0cb00222d https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cb/d0cb00222d Fragment-based covalent ligand discovery Targeted covalent inhibitors have regained widespread attention in drug discovery and have emerged as powerful tools for basic biomedical research. Fueled by considerable improv..

Reference. 대한체질인류학회지 제 28 권 제 4 호 Korean J Phys Anthropol Vol. 28, No. 4 (2015) pp. 175~184 http://dx.doi.org/10.11637/kjpa.2015.28.4.175 Thrombospondin-1 and Inhibition of Tumor Growth Jeong GB. Korean J Phys Anthropol. 2015 Dec;28(4):175-184. https://doi.org/10.11637/kjpa.2015.28.4.175 e-aba.org @Thrombospondin-1 (TSP-1) -Molecule: 세포외기질 당단백질 (450 kD) -Function: 세포의 부착, 이동, 성장에 관여 -Distributio..

Reference : A simple practice guide for dose conversion between animals and human J Basic Clin Pharm. March 2016-May 2016; 7(2): 27–31. doi: 10.4103/0976-0105.177703 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4804402/ A simple practice guide for dose conversion between animals and human Understanding the concept of extrapolation of dose between species is important for pharmaceutical researche..

NSCLC 표적변이 및 치료제 표적 항암제가 가장 잘 구비된 비소세포폐암의 경우 EGFR, ALK, BRAF, ROS1, KRAS 등 다양한 유전 변이에 대한 항암제가 허가되어 있어 임상 진료 가이드라인 등에서도 유전 변이에 대한 검사가 권장되고 있으며 이는 다른 암종에서도 사용할 수 있는 표적 항암제가 증가하면서 같은 양상을 보일 것으로 예상한다. EGFR 돌연변이 1,2세대 EGFR-TKI 항암제 -비소세포폐암에서 가장 흔하게 발견되는 EGFR 변이는 8~90%가 엑손19결손(E19del) 또는 엑손 21 점돌연변이(E21 L858R)로 발생하며, 이는 1,2세대 EGFR TKI 항암제를 사용할 수 있는 유전변이다. 3세대 EGFR-TKI 항암제 -1,2세대 EGFR TKI 사용 이후 발생하는 내성 ..

회사정보 https://sesenbio.com/ 기술 TFPT -타겟에 대한 항체와 세포독성 단백질을 펩타이드 링커로 연결시킨 단백질을 one-step 생산을 통해 만듦. -국소 투여하는 경우 payload가 암세포를 타겟하면서도 국소적인 면역반응을 높이도록 디자인을 함. -전신 투여하는 약물은 deBouganin이라는 식물 유래 payload를 사용하여, 면역원성 가능성을 감소시킴.

회사정보 https://www.mtem.com/technology 핵심기술 -EBT는 항체 도메인과 SLTA(Shiga-like Toxin A) subunit을 부착한 면역독소임. -SLTA는 세균 유래 리보솜 분해 단백질임. 세포막 근처에 있을 때 스스로 진입(entry)을 유도할 수 있고, 리보솜을 불활성화 시켜 단백질 생성을 비가역적으로 방해하여 세포사멸을 일으킴. 1세대 -Ribosome inactivation + forced internalization -SLTA와 CD20 scFv를 붙인 물질, CD20을 발현하는 암세포 안에 들어가서 리보솜 불활성화를 유도함. 현재는 효율적인 개발을 위해 이 파이프라인의 개발을 중단한 상태임. 2세대 Ribosome inactivation + de-immun..

SREBP -단백질 SREBP는 세포내 지방산 및 콜레스테롤 생합성 경로를 조절하는 전사조절인자 -SREBP는 SCAP이라는 조절 단백질과 결합하여 복합체를 형성해야만, ER에서 골지체로 수송, 활성화되고 핵으로 운반된 후 전사인자로 작용할 수 있음. 뇌조직환경과 지방대사 -뇌 조직환경은 타 조직 대비 지방산(fatty acid/TAG) 비율이 낮다는 것이 특징임. -뇌로 전이된 암세포의 대사체 구성은 TAG 비율이 낮고 콜레스테롤 및 막지질(PC, SM) 비율이 높음. -TAG가 적은 뇌 조직환경에서 살아남기 위해 암세포의 de novo lipid synthesis가 필수임.

Immune system -내재적 면역기능은 다음과 같은 패턴을 PRR에 의해 인식하며 이뤄짐. (1)PAMPs(pathogen associated molecular patterns) 침입한 병원균에서 유래되는 병원체 관련 분자 패턴 (2)DAMPs(danger associated molecular patterns) 내재적 스트레스 유발 위험 관련 분자 패턴, 외부 병원균 없이도 발생하는 무균성 염증 -PRR(germline encoded pattern-recognition receptors, 배선 유전 부호화 형태 인식 수용체): PRR은 인플라마좀 복합체를 구성하는 중요한 요소로 PAMPs, DAMPs에 의해 활성화 --> caspase-1이 활성화되면서 IL-1 계열 염증성 사이토카인들을 활성 형태..

워너증후군 (Werner Syndrome) -비정상적으로 빠른 세포분열이 일어나고, 사춘기 이후부터 인체가 빨리 늙기 시작해 일찍 사망하는 희귀 유전질환 -조기 노화와 백내장, 돌출 부위의 피부는 얇아지고, 근육 위축이 동반 원인 -약 90%에서 WRN 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 WRN 단백질의 기능적 이상을 유발 -상염색체 열성 유전 질환 -유전자의 복구과정에 문제가 생기면서 불안정성은 증가하고 이는 체세포 변이를 유발하게 됨. 워너증후군 단백질이 말단소체의 재생 능력 장애를 일으킴으로써 세포의 노화가 빠른 시간 내에 되고, 악성 종양의 발생 빈도도 증가하게 됨. WRN syndrome ATP-dependent helicase (DNA helicase, RecQ-like type3) -RecQ ..

허친슨 길포오드 조로증 증후군 (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) -9-24개월이 되면 심각한 성장 지연을 보이기 시작함. -특징적인 얼굴형 외 전신 죽상경화증, 피부 아래 지방층 손실, 손톱 결함, 관절 경직, 골격 손상 등을 보임. 원인 -11번 염색체의 장완에 위치(1q21.2)하는 유전자 LMNA에 돌연변이 -상염색체 우성 유전 질환 -Lamin A 돌연변이로 인해 핵이 불안정하게 되고 노화현상이 빨리 일어나게 됨. -동맥벽이 미성숙하고 두터워지면서 탄력성을 잃고 합병증을 보이게 됨. -조로증을 앓는 어린이는 심장 질환으로 인해 보통 8~21세에서 사망, 평균 수명 13세 치료 -지지요법 및 유전상담 -미국 국립보건연구원(National Institutes of ..

Lamin A -세포핵막 안쪽에 있는 골격인 엽층(lamina)을 형성하는 단백질 -엽층 형성을 위해서는 한쪽 끝에 파네실화를 통해 핵 내막으로 이동 --> 이후에 파네실화 된 끝 부분이 절단되어야 함 Progerin -핵단백질 LaminA 암호화 유전자 LMNA 돌연변이에 의해 RNA mis-splicing되어 생기는 단백질임. -LaminA 유전자 변이가 생기면 세포가 더 빨리 분열하면서 급성 노화 및 수명 단축 일어남. -파네실기가 결합할 수 있는 부분은 보존되어 있지만 두 번째 단계인 절단에 필요한 부분이 없어 단백질이 골격을 형성하지 못하고 내막에 계속 붙어있게 됨. Farnesylation 관련 연구 -파네실화에 필요한 아미노산을 변형시키자 핵 내막에 고정되지 않고 핵 내부에서 파네실화가 되지..

임상시험 대상군 분석 -ICH E9 guideline -> ITT, Intention to treat 기본 (1) FAS, Full analysis set: 주요 기준 위배했거나 한번도 투여하지 않았을 때, 자료 없을 때 제외 (2) PPS: Per-protocol set: FAS 중에 기준 충족하는 일부 군 (3) 안전성군: Safety set: 처치 받은 모든 사람 임상결과 -CR: 완전관해, 없어짐 -PR: 부분관해, 30%이상 작아짐 => 둘 합쳐서 ORR, 객관적 반응률, 정의된 양 이상의 감소를 보인 환자 비율 -SD: 안정병변, 30%미만 감소 or 20%미만 커짐 => CR, PR에 더해 DCR, 질병조절율 -PD: 진행병변, 20%이상 커짐 -Survival Rate -Overal Sur..

면역 #선천성면역 -Phagocyte(TLR 수용체) -Inflammation, 염증반응 -Complement, 보체 -NK cell이 감염된 세포의 apoptosis를 유도 -감염된 세포가 인터페론 알파, 베타를 분비 => 비감염세포에 붙음 (인산화 & elF2 비활성화)를 유도 => 바이러스 복제를 저지 or 바이러스 RNA에 대한 miRNA 생성 #후천성 면역 only in 척추동물 -골수에서 나온 Hematopoietic Stem Cell이 분화 => LPC, MPC -MPC 유래 적혈구, 혈소판, 수지상세포, 비만세포 -그 외 백혈구 WBC에는 림프구, 과립성백혈구, 단핵구로 분류됨 -세포 작용을 보면 수지상세포는 endocytosis, Macrophage는 phagocytosis를 함 (1) ..

Reference : Rohner, E., Yang, R., Foo, K.S. et al. Unlocking the promise of mRNA therapeutics. Nat Biotechnol 40, 1586–1600 (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01491-z @Enhancing protein yield -mRNA cargo -RNA purification @Modifactions of mRNA to increase protein expression efficiency @Packaging systems -Lipid-based packaging -Cell-based packaging -Extracellular vesicle-based packaging -..

Refernce : Huang, X., Kong, N., Zhang, X. et al. The landscape of mRNA nanomedicine. Nat Med 28, 2273–2287 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02061-1 @Challenges regarding the clinical use of mRNA @Design of mRNAs and their delivery vehicles @Messenger RNA delivery vehicles -Lipid-based nanoparticles -Lipid-polymer hybrid nanoparticles -Polymer-based nanoparticles @Promising recent innov..

DOI: 10.5530/ijper.56.3.108 Dose Conversion Between Animals and Humans: A Practical Solution(2022) @Conversion by step 1. NOAEL determination 2. Scale NOAEL to HED 3. Select the more seneitive animal species 4. Divide by safety factor 5. PAD @HED calcualtion based on BSA @Dose conversion btw mg/kg to mg/m2 @Calculation of Km factor, Km Ratio, HED

Reference : Relationship Between Pharmacokinetics and Pharmacogenomics and Its Impact on Drug Choice and Dose Regimens: Dosage, Design, and Pharmacotherapy Success December 2018 DOI:10.1007/978-3-319-99593-9_8 In book: ADME Processes in Pharmaceutical Sciences (pp.169-202) https://www.researchgate.net/publication/329332845_Relationship_Between_Pharmacokinetics_and_Pharmacogenomics_and_Its_Impact..

실행 가능성 임상 개발 방법, 표적 대상 환자 수 일차/이차 종말점, 관찰 기간, 대리 종말점 경쟁하는 다른 치료법 파이프라인, 그들의 작용기전, 대상 환자군 general TPP 임상용법, 투여방법, 투여빈도, 의학적필요 경쟁, 현재요법, 의도한 치료의 비용 안정성, 임상개발방법, 허가 방법, 지적 재산권 Hit-to-Lead TPP biochemical assay, cell-based assay, functional assay, selectivity assay 용해도, 크기, chirality, 독성 프로파일, 제형 bioavailability, 반응기간, 혈장단백결합, 혈장내반감기 genotoxicity studies, safety pharmacology assay, maximum tolerated..

Development Clinical Need Assessment Target ID & Validation -> Define TPP Screening -> Hit 도출 Optimization -> Lead 도출 [MedChem, Secondary Assays] Non-GLP Studies -> [Animal Efficacy, Formulation, Safety & Tox] FDA Pre-IND meeting Regulatory Preclinical GLP [Safety/Efficacy, Manufacturing, Formulation, Stability] Define Drug Product or Drug Substance Clinical Trial Design - Get IRB approval, File..

Leukotriene B4 (LTB4) potent activator & chemoattractant for chemoattractant Leukotriene B4 receptors (GPCR receptors) Type1, BLT1 (peripheral blood leukocytes) - high affinity, high specificity for LTB4 Type2, BLT2 (ubiquitously expressed) - low affinity, 리간드 12(S)-HETE, LTB4 등 류코트리엔 합성경로 세포막내 인지질이 phospholipase A2에 의해 아라키돈산으로 대사됨 아라키돈산은 세포질내로 유리된 후 cyclooxygenase pathway를 통해 프로스타글란딘, 트롬복산을 만들거..

DNA damage repair BER (base excision repair) 손상된 염기를 잘라내고 복구 NER (nucleotide excision repair) 뉴클레오타이드 단위 복구 MMR (mismatch mediated repair) 복제 과정에서의 에러 복구 DNA double-strand break repair 이중가닥 손상 복구 a. NHEJ (non-homologous end joining) 손상 부위를 연결하다보니 INDEL(insertion & deletion) 발생 b. HDR (homology directed repair) 인접한 상동염색체의 동일 부분 유전정보를 활용하여 복구 TLS (translesion synthesis) DNA 손상에 대한 tolerance pathwa..

면역 내재적 면역기능은 다음과 같은 패턴을 PRR에 의해 인식하며 이뤄짐. (1)PAMPs(pathogen associated molecular patterns) : 침입한 병원균에서 유래되는 병원체 관련 분자 패턴 (2)DAMPs(danger associated molecular patterns) : 내재적 스트레스 유발 위험 관련 분자 패턴, 외부 병원균 없이도 발생하는 무균성 염증 PRR(germline encoded pattern-recognition receptors, 배선 유전 부호화 형태 인식 수용체) PRR은 인플라마좀 복합체를 구성하는 중요한 요소로 PAMPs, DAMPs에 의해 활성화 caspase-1이 활성화되면서 IL-1 계열 염증성 사이토카인들을 활성 형태로 자름 염증성 세포 사멸..