B/S Review(23.1,2,24.2) 글로벌 바이오의약품 CDMO, 임상 용량선정을위한 프로젝트 옵티머스

@CDMO 회사의 업무영역

-생산 공정 확립 및 위탁생산: 제품/제형별 생산고정 및 IPC 확립, 원료의약품 생산, 임상시험용 의약품 생산, 시제품 생산,완제의약품 생산, 임상시험용 의약품 재포장

-품질관리법 개발 품질관리: 원료 시험 및 완제의약품 분석 시험, 안전성 시험 자료 확보, 기준 및 시험법 개발, lot release test

-인허가지원: CMC 개발 및 자료지원, 품질보증 documentation, GMP 시설 및 의약품 생산 분석 컨설팅, 인허가 문서작성, IND/NDA 신청 지원

 

@지역별 주요 바이오의약품 CDMO 기업

-북미: Thermo Fisher, Catalent, AMRI, KBI biopharma, Emergent Solutions, Cognate Bioservices, Abbvie CMO, Boehringer Ingelheim, Lonza, AGC Biologics, Baxter Biopharma, Pfizer CentreOne, Goodwin Biotech, Biocentriq, Abzena

-유럽: Rentschler Biopharma, Recipharm, Lonza, Ology Bioservices, IDT Biologika, Thermo Fisher, Fujifilm Diosynth, Catalent, BMS, AGC Biologics, Abbvie CMO, Vetter, Celonic, Oxford Biomedica, KBI Biopharma

-아시아: Samsung Biologics, WuXi Biologics, Celltrion, Kemwell Biopharma, JSR Life Sciences, Fujifilm Diosynth, JHL Biotech, Nikkon, Hitachi Chemical Advanced Therapeutics, AGC Biologics, Cell Therapies, Biocon Biologics, Asymchem, Mabplex, VIVA Biotech

-기타지역: Nanolek, Atvio Biotech, Minapharm/Probiogen

 

@임상 용량선정의 변화, FDA의 프로젝트 옵티머스

-전통적인 임상시험 3+3 디자인은, 해당 용량에서 3명을 투여한 후, 3명 중 1명 즉 33.3% 에서 DLT(용량을 제한하는 독성)이 발생하는지를 보게 됨. 발생하지 않으면 다음 높은 용량으로 올리는 식. 

-DLT가 생기면 3명을 추가로 봐서 6명중에 얼마나 나타나는지를 다시 계산, 33.3%에 미치지 못하면 더용량을 증량하고 반대 케이스라면 이전 용량을 MTD(최대 내약용량)으로 설정함.

-달리 생각해야 하는 부분은, 기존의 화학항암제와는 다르게, 표적항암제나 면역항암제는 용량-반응 상관관계가 다르게 나타난다는 것임.

-즉 똑같이 용량을 올리더라도 어느 수준 이상에서는 항암 활성이 나타나지 않는다거나, 저용량에서 용량을 높여도 부작용이 나타나지 않다가 어느순간부터 높은 독성을 보이는 것이다. 

-표적항암제와 면역항암제와 같은 생물의약품은 투여도 오랜 시간 하기 때문에, 장기적으로 안전성과 내약성을 보는 것이 중요함.

-즉 1~2달 간 DLT를 기준으로 용량을 결정하는 3+3 디자인이 불충분 하다는 것.

- FDA는 22년 5월 project optimus 계획을 발표, 결국엔 임상시험 초기 단계에서 무작위 배정 임상시험을 하고 여러개의 용량에서 약효를 평가하라는 것.

-RP2D 설정시에 MTD가 아닌, 여러 데이터를 분석하여 약리학적 최적 용량을 설정하라는 것

 

@FDA의 프로젝트 옵티머스 기준

-용량 증량 단계 이후, 즉 초기 개발 단계에서 적어도 2개 용량에서 1:1 무작위 배정 임상을 수행

-각 용량에는 약 20~40명 등록

-특정 암종에서 약효를 평가하며 항암 활성과 안전성(장기 안전성 포함)을 면밀히 검토하여 R2PD 선정할 것

-2상 전에 FDA와 end of phase1 미팅을 수행할 것

-안전성, 내약성, 항암활성, 약효, 약동학, 약력학 결과, PK-PD 몯레링, 시뮬레이션을 바탕으로 회사가 최적 용량을 선정한 전략을 논의해야함.

 

출처: 바이오인사이트