B/S Review(24.5~8) 다이이찌산쿄의 ADC 개발히스토리, 알츠하이머 치료제 개발

@2010년 전후 ADC 항암신약 개발동향

-1910년에 처음으로 개념이 제안되었던 ADC는 항체기술과, 약물과 항체를 결합하는 기술 등이 그 이후에 개발이 되면서 서서히 모양을 잡아갔음. 

-ADC 전체 사이즈가 커지면서 물성이 나빠진다거나, 세포살상능이 낮아진다거나, 항체로 인한 면역원성 최소화 등의 여러 과제들을 직면하게 되었음. 

-제넨텍의 경우 위치 특이적 결합으로 항체에 붙는 페이로드의 개수 즉 DAR을 조절하는 것에 초점을 맞추어, DAR이 무조건적으로 높은게 좋지 않고 너무 높게 되면 지질친화적 성질이 강해져서 빨리 제거되고, 타깃 세포가 아닌 면역세포 등에 빨려들어갈 수 있음에 주목을 했음. 

-다이이찌산쿄 연구진이 2008년부터 2011년까지 연구조합을 시도하면서 최적의 ADC 개발을 위해 정리한 핵심요건 7가지는 다음과 같음.

1. 반감기가 짧지만 2. 강력한 살상능을 가지며 3. 세포막 투과능이 높아 바이스탠더 효과를 가진 4. 신규 페이로드를 사용 5. 살상능 극대화를 위해 높은 DAR을 안정적으로 조절하고 6. 암세포 특이적으로 잘릴 수 있는 7. 혈중 안정성이 높은 링커가 필요하다는 것

-캐싸일라 대비 비교우위를 확인한 다이이찌산쿄는 2013년 비임상 연구, 2015년 임상1상, 2019년 첫번째 적응증인 HER2 고발현 유방암에서 시판허가를 받음.

-2020년부터 아스트라제네카와 총 70억달러 규모의 공동개발 계약을 체결, HER2 저발현 유방암 환자에게서도 객관적 반응률 60%, 무진행생존기간 13개월이라는 효능을 입증하며 2022년 ASCO에서 기립박수를 ㅂ다음.

 

@알츠하이머 치료제의 개발

-바이오마커 활용을 통해 생물학적 진단이 가능해지면서 알츠하이머 치료제의 개발 방식 또한 발전하고 있음.

-임상시험 대상군을 정확히 정의하고 등록하기 위해선, PET 검사와 같은 진입장벽이 높은 시험이 아니라, 아밀로이드 베타, 타우, 알파, 시누클레인, TDP-43 등의 마커 등을 측정하는 혈액검사 등의 활용도가 높음.

-혈액 수치가 애매한 사람들만을 대상으로 PET를 시행함으로써 임상시험 비용 또한 줄고 진단 정확성이 높아질 수 있음. 

 

출처: 바이오스펙테이터