DNA 손상 복구기전과 TLS, 항암제 내성

DNA damage repair

1. BER (base excision repair) 손상된 염기를 잘라내고 복구
2. NER (nucleotide excision repair) 뉴클레오타이드 단위 복구
3. MMR (mismatch mediated repair) 복제 과정에서의 에러 복구
4. DNA double-strand break repair 이중가닥 손상 복구
       a. NHEJ (non-homologous end joining) 
          손상 부위를 연결하다보니 INDEL(insertion & deletion) 발생
       b. HDR (homology directed repair) 
          인접한 상동염색체의 동일 부분 유전정보를 활용하여 복구

 

TLS (translesion synthesis)

• DNA 손상에 대한 tolerance pathway로 결손 부위를 건너뛰고 복제를 마치도록 해줌. 
• 이 기전이 작동하려면 REV1, POLζ, POLη, POLκ, POLι과 PCNA, ubiquitin이 결합한 복합체가 만들어져야 함. 
• TLS로 인한 Chemoresistance 발현
  (1) DNA 염기가 바꼈을 때, TLS DNA polymerase가 이러한 오류를 무시하고 복제를 유지시킴. 즉 chemotherapy를 투여했음에도 암세포가 계속 증식을 할 수 있게 되면서 내재성 약물내성 효과를 보이게 됨.
  (2) Chemotherapy 치료 중, DNA 손상 부위를 TLS polymerase가 복제하는 과정에서 실수를 하면서 돌연변이가 생기고 이로인해 후천적으로 내성을 갖게 됨.  

 

Rev1

• Y family DNA polymerase
• C-terminal domain을 통해 TLS DNA polymerase들을 모아  scaffolding protein으로 작용함.
• 단백질-단백질 상호작용에 중요한 BRCT domain을 포함하고 있음.

 

Chemoresistance

• 특정 암종에 1차 치료제로서 DNA를 손상시키는 chemotherapy가 사용되는데 내성 획득으로 장기적인 효과가 보장되지 않으며, 어떤 암종의 경우 선천적으로 chemotherapy에 효과를 보이지 않기도 함.