신약 개발 포인트 정리 (목표설정, TPP, Assay, 최적화, 전임상 까지)

실행 가능성

• 임상 개발 방법, 표적 대상 환자 수
• 일차/이차 종말점, 관찰 기간, 대리 종말점
• 경쟁하는 다른 치료법 파이프라인, 그들의 작용기전, 대상 환자군

 

general TPP

• 임상용법, 투여방법, 투여빈도, 의학적필요
• 경쟁, 현재요법, 의도한 치료의 비용
• 안정성, 임상개발방법, 허가 방법, 지적 재산권

 

Hit-to-Lead TPP

• biochemical assay, cell-based assay, functional assay, selectivity assay
• 용해도, 크기, chirality, 독성 프로파일, 제형
• bioavailability, 반응기간, 혈장단백결합, 혈장내반감기
• genotoxicity studies, safety pharmacology assay, maximum tolerated dose
• 동물 모델에서의 효과, 약물동태학적 파라미터, 지적재산권 위치
• 대사체 프로파일, 투여빈도,동물 모델 수

 

임상개발 TPP

• 일차적 투여용법, 환자 소분류, 처방법
• 임상 약물 동태학, 필요한 환자의 수, 임상학적 종말점
• 가격, 마케팅/상업적 전략, 허가 전략, 동반하는 진단 연구, 대체 치료 용법 또는 제형

 

HTS Assay

• 직접적이고 가역적인 방법으로 표적단백질과 반응하는지
• 활성이 다른 assay에도 정량적으로 재현성 있는지
• 구조-활성 상관관계

 

의약화학 및 선도물질 최적화

• Affinity 증가 : X-ray crastallography, NMR으로 어느 표적에 붙는지
• Selectivity 개선 : protein kinase 500개 등, off target effect 확인
• Physicochemical Properties 개선 : 용해도, lipophilicity, 크기
• Biological Property 개선 : cell assay potency 확인, 세포막 투과율 개선
• Pharmacological Properties 개선 : ADME 측정, 개선, 신체내 문제없이 오래 유지되고 충분한 농도, 분리된 효소, 혈장, 간 추출물 등으로부터 동물 PK
• Validation : 원하는 표적에 도달해서 효과를 내는지
• 독성과 약물간 상호작용 줄이기 : anti-target (hERG 활성 평가), CYP 저해

 

In-vivo 동물실험

• lead optimization 중 효능평가

 

Pharmacodynamic efficacy

• compartment에 적합한 농도로 전달, 표적에 양물이 충분히 노출되어야 함.
• 표적 occupancy 평가, 표적 기능을 평가

 

Disease efficacy: 질병의 발현을 개선하는 능력

1. thermodynamic affinity, kinetic off-rate
2. 최고혈중농도(Cmax, AUC), 적합한 장기에 도달했는지(혈장단백결합, Free drug)
3. 대사체 약효, 부작용 (in vivo pharmacology로 대사체 식별, 양 확인)
4. 임상에서 기대되는 약효용량; extrapolation
5. 안전성 평가: 두 가지 전임상 종 (설치류/비설치류), NOAEL(부작용 없이 효과를 이룰 수 있는 가장 높은 농도)
6. Therapeutic index: NOAEL exposure과 efficacious exposure 비율, 최소 하나의 동물 모델에서 약효를 나타내는 약물의 exposure(AUC, Cmax)를 정의해야 함

 

Clinical Biomarkers 식별하기

 

약물동력학: Bioavailability, Vd, Clearance, Half-life, AUC

 

약물 대사와 약물 상호작용

 

전임상 안전성 연구

• on-target, off-target 독성, 독성의 reversibility
• 투여 양, 치료기간 제한
• 심각한 독성의 초기 증세
• 약물 효과가 일어나는 용랴오가 투여가 제한되는 독성이 일어나는 용량 사이 safety margin
• 독성 바이오마커 -> 임상의 초기투여량 및 최대투여량 예측
• 임상의 투여경로/제형 같은 것 이용 (excipient & API 모두 고려)
• FDA inactive ingredients list (dimethylacetamide, cyclodextrin 이용 제한)
• 동물실험 API LOT 선택; 불순물 프로파일
• 동물실험 투여양과 투여기간이 임상보다 더 커야 함
• 독성시험에서 낮은 용량은 임상약효용량의 2~3배, 중간용량은 독성 나오는 고~저용량 사이에 설정