Unlocking the Promise of mRNA Therapeutics (2022, Nature Biotechnology)

🧭 1. mRNA 치료제의 의의와 과제

• COVID-19 백신 성공 이후 mRNA 기술이 치료제로 확장 가능성 제시
• mRNA 치료제는 백신보다 수백~천 배 더 많은 단백질 발현 필요
• 도전 과제:
  • 조직 특이적 전달
  • 반복 투여 시 면역 활성화
  • 짧은 단백질 지속 시간

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🧬 2. mRNA 구조 최적화 전략

구조 요소 개선 전략

5′ cap	Cap 효율성 향상 (CleanCap 등)
5′/3′ UTR	조직별 최적화, 번역 효율 증대
ORF	코돈 최적화, 유리딘 비율 감소
Poly(A) tail	길이 조절로 안정성 향상
화학적 변형	methylpseudouridine 등으로 면역 반응 최소화

• Self-amplifying mRNA (saRNA): 자체 복제 기능으로 단백질 발현 지속시간 연장
• Circular mRNA: 안정성 우수, Cap과 Poly(A) 없이도 번역 가능

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🧪 3. 전달 시스템 (Delivery System)

🔸 Lipid Nanoparticles (LNPs)

• 기본 구성: 구조지질 + 콜레스테롤 + 이온성 양이온 지질 + 스텔스 지질(PEG 등)
• MC3 계열: Moderna, Pfizer mRNA 백신 사용
• 한계: 반복 투여 시 면역 활성화, PEG 과민반응

🔸 세포 기반 전달

• MSC, 섬유아세포 등 세포에 mRNA 삽입 → 분비 단백질 전달
• 장점: 생체적합성, 장시간 순환, 파라크린 효과

🔸 Extracellular Vesicles (EVs)

• Exosome, microvesicle 등 → mRNA, 단백질 등 운반
• 면역원성 낮고, BBB 투과성 확보 가능

🔸 Biomimetic Systems

• 세포막 코팅 나노입자 → 생체모사 전달체
• EV+LNP 하이브리드 시스템 등 개발 중

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🎯 4. 조직 특이적 타깃팅 전략

기관 방법

간	ApoE-지질 결합 이용, i.v.로 효율적 전달
심장	직접 주입, 카테터 기반 전달 (SSR 등)
폐	흡입, 점막 투과 설계 필요
신장	동맥/정맥/요관/피질 직접 주사
뇌	비강-뇌 경로, CSF 주사, 혈뇌장벽 회피 필요

SORT 전략: LNP 전하 조절로 장기별 축적 조절 (양극: 폐, 중성: 간, 음극: 비장)

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🔁 5. 만성 질환 치료를 위한 반복 투여 전략

• 주기적 단백질 보충이 필요한 효소대체요법 (ERT) 등에 적용 가능
• PEG 면역원성, 간 독성 우려 존재
• 단백질 치료제 대비 투여 빈도 감소, 발현 지속시간 연장 강점

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🧪 6. 주요 임상 사례

적응증 방식 내용

심부전	VEGF mRNA	근육 주사로 혈관 재생, 안전성 확보
ATTR	CRISPR-Cas9 mRNA	Cas9 mRNA + gRNA → 돌연변이 유전자 절단, 90% 이상 단백질 감소

대부분 1상 또는 2a 단계에서 안전성 위주로 평가 진행 중

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🧠 7. 향후 전망 및 결론

• 단백질 치료의 한계 보완: 대사질환, 미토콘드리아 단백질, 항체 등 새로운 영역 개척
• 지속형 전달체 개발 → 만성질환 치료 실현
• mRNA 제조 자동화·동결건조화 → 글로벌 유통 용이성 제고
• 장기적 목표: 정밀 타깃, 안전한 반복 투여, 유전자 편집 통합