백금계 항암제의 구조에 따라 독성이 다른 이유?

백금계 항암제(platinum-based agents)는 세포독성 항암제 중 **알킬화제(alkylating-like agents)**에 속하며, DNA에 직접 작용해 암세포 사멸을 유도함. 대표적인 약물에는 cisplatin, carboplatin, oxaliplatin이 있음.

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백금계 항암제의 약물학적 기전 (Mechanism of Action)

1. DNA와의 공유결합 형성 (Covalent binding to DNA)

• 백금계 약물은 수화(hydrolysis) 과정을 통해 활성화됨.
  • 예: Cisplatin은 체내에서 Cl- 이온이 낮은 환경(세포 내)에서 **아쿠아플라틴(aquated form)**으로 전환됨.
• 활성화된 형태는 DNA의 N7 guanine 염기에 공유결합을 형성함.

2. DNA 교차결합(cross-linking) 유도

• DNA 가닥 내(intrastrand) 또는 가닥 간(interstrand)에 **교차결합(cross-links)**을 유도함.
  • 특히 **intrastrand cross-link (주로 GpG)**가 가장 흔하며, 전체 결합의 약 90% 이상을 차지.
• 이로 인해 DNA 이중나선의 구조적 왜곡이 발생하고, 복제 및 전사가 방해됨.

3. 세포사멸(apoptosis) 유도

• DNA 손상은 세포의 DNA 손상 감지 시스템에 의해 인식됨
• p53 같은 종양억제 단백질이 활성화되어, cell cycle arrest → apoptosis 유도
• 손상이 심할 경우 수선(repair) 대신 세포자살 경로가 촉진됨

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약물별 차이점

약물명특징

Cisplatin	강한 DNA 결합력, nephrotoxicity(신독성) 높음
Carboplatin	Cisplatin보다 독성 낮음, 특히 신독성과 오심/구토 적음
Oxaliplatin	Neurotoxicity(신경독성) 특징적, 대장암에서 자주 사용

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약물 저항성 기전 (Resistance Mechanisms)

1. 약물 유입 감소 / 유출 증가
   • 세포 내로의 약물 유입 감소, efflux pump 증가로 약물 축적 억제
2. 약물 불활성화
   • Glutathione, metallothionein 등 환원성 물질에 의해 약물이 중화됨
3. DNA 복구 능력 증가
   • 암세포가 nucleotide excision repair (NER), mismatch repair (MMR) 등을 통해 손상 DNA를 복구함
4. 세포자살 회피
   • p53 돌연변이 등으로 인해 apoptosis 회피

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1. 백금계 항암제의 기전 (Detailed Mechanism of Action)

1-1. 활성화 과정 (Aquation)

• Cisplatin은 안정된 상태로 존재할 땐 두 개의 chloride 리간드를 가짐.
• 세포 내 환경은 chloride 농도가 낮기 때문에, Cl⁻ 리간드가 H₂O로 치환됨.
• 이렇게 된 형태(아쿠아플라틴, [Pt(NH₃)₂(H₂O)₂]²⁺)는 전기적으로 양전하를 띠며, 매우 **친핵적(nucleophilic)**인 DNA 염기(N7 guanine)와 결합 가능함.

1-2. DNA 결합과 교차결합

• DNA의 N7 위치에 결합 → intrastrand cross-link 주로 GpG 위치에 형성
• 이로 인해:
  • DNA의 이중나선 구조에 굽힘(bend) 발생
  • DNA polymerase와 RNA polymerase의 접근 차단
  • 복제 중단, 전사 억제
  • 세포주기 정지(G2 arrest) 및 p53 경로 활성화 → apoptosis 유도

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2. 약물별 구조 및 독성 차이

백금계 항암제는 기본적으로 중심에 Pt(II) 이온을 가지며, 이를 둘러싸고 있는 리간드 구조에 따라 독성과 기전의 미묘한 차이가 발생함.

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2-1. Cisplatin

• 구조: Pt(II) + 2 x NH₃ (암모니아) + 2 x Cl⁻ (cis 배열)
• Cl⁻ 리간드는 세포 내에서 쉽게 H₂O로 대체 → 높은 반응성
• DNA 결합력이 가장 강함 → 가장 높은 세포독성

독성 프로파일:

• Nephrotoxicity (신독성): 주된 용량 제한 독성
  • 신세뇨관 상피세포에서 축적됨
  • ROS (reactive oxygen species) 생성, 미토콘드리아 손상 유발
• Ototoxicity (청각독성): 와우(cochlea)에 축적되어 청력 손상
• Severe nausea/vomiting (CINV): 고강도 항구토제 필요

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2-2. Carboplatin

• 구조: Pt(II) + 2 x NH₃ + cyclobutane dicarboxylate (CBDCA)
• Cl 대신에 carboxylate 리간드 → 수화 반응 느림
• → DNA 결합력 약화 → 독성↓, 반응속도↓

독성 프로파일:

• **Myelosuppression (골수억제)**이 주된 독성 (특히 혈소판 감소)
• Nephrotoxicity, ototoxicity, CINV는 cisplatin보다 현저히 낮음
• 장점: 신기능 손상이 있는 환자에게 더 안전

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2-3. Oxaliplatin

• 구조: Pt(II) + oxalate + diaminocyclohexane(DACH) 리간드
• DACH 리간드가 DNA와 결합할 때 bulky 구조를 형성 → DNA의 3차 구조 더 크게 왜곡
• Cl⁻이 아닌 oxalate 리간드는 더 안정 → 약물 활성화는 상대적으로 느림

독성 프로파일:

• Neurotoxicity (신경독성): 가장 특징적인 독성
  • 급성 (즉각적): 차가운 물 접촉 후 손 저림, 입 주위 감각 이상
  • 만성: 감각신경 말단 손상 → 말초신경병증
• CINV, 신독성, 골수억제는 비교적 적음
• 특징: colon cancer에서 FOLFOX 요법의 핵심 약물

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3. 독성 차이의 이유 정리

요인설명

리간드 종류	Cl⁻ (cisplatin) vs CBDCA (carboplatin) vs oxalate+DACH (oxaliplatin): 수화 반응 속도와 반응성 차이
수용성/지용성	DACH (oxaliplatin)은 지용성 높아 신경계 침투↑
조직 내 축적성	Cisplatin은 신장과 내이에 축적 → 신독성, 청각독성 유발
활성화 속도	Carboplatin, oxaliplatin은 느리게 활성화 → 독성 완화
DNA 결합력	Cisplatin > Oxaliplatin > Carboplatin 순으로 DNA에 결합 강도 높음