✅ 1. 왜 병용 전략이 중요한가?
PD-1/PD-L1 억제제는 전체 환자의 20~30% 정도만 지속적으로 반응합니다.
→ 즉, 비반응 환자(non-responder) 또는 초기 반응 후 내성(acquired resistance) 문제가 있음.
→ 그래서 아래 2가지 방향으로 병용 전략이 확장되고 있습니다:
- T세포를 더 강하게 자극하거나, 억제 신호를 이중 차단
- 암 미세환경(TME)을 재프로그래밍하여 T세포가 더 잘 침투하게 만듦
✅ 2. 주요 병용 타깃 및 플랫폼
병용 타깃기전 요약대표 개발사/약물비고
| LAG-3 |
PD-1과 유사한 T세포 억제 리셉터, 만성적 항원 노출 시 발현 증가 |
Opdualag (nivolumab + relatlimab, BMS) |
2022년 FDA 승인 (흑색종) |
| TIGIT |
T세포 억제 및 NK세포 억제 관여. PD-1과 병용 시 시너지 가능 |
tiragolumab (Roche), domvanalimab (Arcus/Gilead) |
3상 진행 중 (NSCLC 등), Roche 3상 실패 후 전략 수정 |
| CTLA-4 |
초기부터 잘 알려진 면역 억제 리셉터, 초기 T세포 활성화 관여 |
Yervoy (ipilimumab, BMS) |
Nivo + Ipi 조합 (신세포암, 흑색종) |
| CD137 (4-1BB) |
T세포 활성화 보조자극 |
utomilumab (Pfizer) 등 |
독성 문제로 병용 전략이 복잡 |
| TGF-β pathway |
암 미세환경 억제 요소 차단 → T세포 침투 촉진 |
bintrafusp alfa (Merck KGaA) |
Keytruda 병용 2상에서 실패 사례도 있음 |
| IDO1 억제제 |
종양 내 대사 억제 경로 차단 |
epacadostat + Keytruda (Incyte) |
대형 3상 실패 (ECHO-301)로 한풀 꺾임 |
| STING agonist |
선천면역 자극 → TME 전환 유도 |
다양한 early-stage 파이프라인 |
병용 대상 후보로 지속 연구 중 |
✅ 3. 병용 전략의 주요 흐름 정리
🧬 병용 전략의 3가지 유형
전략 유형설명예시
| 면역 checkpoint 병용 |
PD-1 + LAG-3, CTLA-4 등 |
Opdualag (nivo+relatlimab) |
| 선천면역 자극 병용 |
STING, TLR9 agonist 등 → 종양 환경 변화 유도 |
STING agonist + PD-1 |
| 면역 외요소 병용 |
항암제, 표적치료제, 방사선, TGF-β 억제 등 |
Keytruda + lenvatinib |
✅ 4. Keytruda / Opdivo의 병용 전략 (임상 및 승인 흐름)
🔹 Keytruda
- Keytruda + Lenvatinib (VEGFR 억제제): 자궁내막암, RCC 등에서 FDA 승인
- Keytruda + 화학요법: 삼중음성유방암(TNBC), NSCLC 등 여러 적응증에서 1차 치료로 확대
- TIGIT 병용 시도: Roche의 tiragolumab과 유사 방향 전략 탐색 중
🔹 Opdivo
- Opdivo + Yervoy (CTLA-4): 흑색종, RCC, HCC 등 강력 포지셔닝 성공
- Opdivo + Relatlimab (LAG-3): Opdualag 이름으로 미국 승인 (흑색종 기준)
✅ 5. 후속 면역항암제 트렌드 요약
방향설명비고
| 다중 checkpoint 조합 |
PD-1 + LAG-3, PD-1 + TIGIT 등 |
초기 임상에서 ORR 증가 |
| 바이오마커 정교화 |
TMB, TIL, IFN-γ signature 등 활용 |
pan-cancer 분석 확대 |
| TME 타겟팅 약물과 병용 |
VEGF, TGF-β, STING 등 |
효과 불균일, 아직 실험 단계 많음 |
| IO 병용 플랫폼 기술 |
T cell engager (BiTE, DART 등) + PD-1 |
일부는 바이오텍에서 시도 중 (ex: Xencor, Zymeworks 등) |
🧠 결론적으로...
- 면역항암제 2세대 개발은 병용 전략이 핵심입니다.
- 현재는 TIGIT, LAG-3, CTLA-4를 중심으로 T세포의 피로와 회피 메커니즘을 해결하는 시도가 활발하며,
- 병용 전략은 단순히 ‘효능 증가’ 외에도 시장 차별화, 특정 암종에서의 우위 확보를 위한 무기입니다.