PD-1 inhibitor인 키트루다(Keytruda, pembrolizumab)와 옵디보(Opdivo, nivolumab)가 적응증을 선정하는 rationale?

🔬 1. 초기 적응증 선정의 핵심 기준 (PD-1 inhibitor에 한정해서)

✅ 1) 면역계가 관여하는 암인가?

• 기전상 T세포가 암을 공격할 수 있어야 하므로, 면역원성이 높은 암이 우선 대상이 됩니다.
• 예: 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 신세포암(RCC), 방광암 등은 T세포 침윤도가 높고, PD-L1 발현도 높음 → 초기 적응증으로 선정됨.

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✅ 2) 기존 치료옵션이 부족하거나 예후가 나쁜가?

• 기존 치료에서 실패한 환자들 대상으로 임상 설계 → unmet medical need가 큰 암종.
• 예: 전이성 흑색종은 예전에는 치료가 거의 없었음 → 면역항암제의 테스트베드가 됨.

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✅ 3) Biomarker (예: PD-L1) 발현 여부

• PD-1/PD-L1 억제제이므로, PD-L1 발현이 높은 환자군을 타겟으로 하여 초기 효능이 잘 나올 가능성이 높은 집단부터 설계.
• 일부 임상에서는 PD-L1 expression ≥ 50% 환자부터 모집함 → 반응률이 높아 보임.

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✅ 4) 비교적 빠르게 반응과 효과를 측정할 수 있는 암종인가?

• 항암 임상에서 자주 쓰이는 평가 지표인 ORR, PFS, OS 등을 빠르게 볼 수 있어야 함.
• 따라서 진행이 빠른 고형암이 초기 타깃이 되기 쉬움.

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💡 2. 임상시험 초기 설계의 Rationale

초기에는 거의 항상 다음 순서를 따릅니다:

▶ 1단계: 전이성/불응성 고형암 대상의 1상 (안전성 확인)

• 거의 모든 암종 포함 가능.
• 목적: 용량, 독성, MTD(최대허용용량) 확인.

▶ 2단계: 몇 개 특정 암종을 대상으로 효능 시사점 탐색

• 이때 적응증별 sub-cohort로 나누는 경우 많음.
• PD-L1 발현률, TIL(Tumor-Infiltrating Lymphocyte) 수준 등도 반영.

▶ 3단계: 선택된 암종에서 대규모 무작위 대조군 임상

• 기존 치료와 비교해 PFS/OS 개선 증명.
• 이 단계에서 FDA 승인 여부가 결정됨.

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📌 실제 예시: 키트루다 (Keytruda)

1. 초기 적응증: 전이성 흑색종
   → 예후 불량, 면역원성 높음, PD-L1 발현이 높고 TIL도 많음.
   → 기존 치료옵션 거의 없음 → 임상에서 빠르게 효과 확인 가능
2. 2차 적응증: 비소세포폐암(NSCLC), 방광암, 신세포암 등
   → PD-L1 발현 등 biomarker 분석 통해 적응증 확대
3. 기준 없는 pan-tumor 적응증 획득 (MSI-H/dMMR 등)
   → 2017년: 최초의 biomarker 기반 적응증 승인 (암종 상관 없이 MSI-H 대상)

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🔍 요약: “기전은 같아도, 개발 전략은 다르게 설계된다”

항목고려 요소

암종 선택	면역원성, PD-L1 발현률, 기존 치료 미충족 수요
임상 대상	빠르게 반응/진행하는 고형암, 안전하게 리스크 관리 가능한 집단
Biomarker	PD-L1, TMB, MSI-H, dMMR 등
경쟁사 전략	경쟁사 대비 빠른 approval 확보 or niche market targeting