ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

🔷 ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

1. 기본 개요

• ALK는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 계열에 속함
• 정상적으로는 신경계 발달 과정에서 역할
• 성인에서는 거의 발현되지 않음 → 암 특이적 표적으로 우수

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2. 암에서의 활성화 메커니즘

ALK 유전자 재배열 (Fusion) – ⭐가장 흔함

• EML4-ALK (비소세포폐암에서 가장 흔한 융합형)
• EML4(미세소관 관련 단백질)과 ALK의 키나아제 도메인이 융합됨
• → 지속적 활성화 → 종양 유발

주요 융합 파트너발생 암종특징

EML4	NSCLC	가장 흔함
NPM1	ALCL (역형성 대세포 림프종)	림프종 특이적
TPM3/4, TFG, KIF5B	드물게 NSCLC, IMT 등	다양한 고형암

 

기타 메커니즘

• ALK point mutation: 소수의 신경모세포종에서 발생
• ALK 증폭 (amplification): 일부 고형암에서 보고됨

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3. ALK 양성 암종

암종ALK 이상비고

NSCLC (비소세포폐암)	EML4-ALK fusion	전체 NSCLC의 약 3–5%
ALCL (역형성 대세포 림프종)	NPM1-ALK fusion	전체 ALCL의 50–60%
IMT (염증성 근육섬유종양)	다양한 ALK fusion	소아에서 주로 발생
신경모세포종	ALK point mutation	소아암

 

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4. ALK 억제제 (TKI) 개발 및 비교

세대별 요약

세대약물명특징ALK 억제력뇌 전이 효과

1세대	Crizotinib	최초 ALK 억제제, ROS1도 억제	보통	낮음
2세대	Alectinib, Ceritinib, Brigatinib	Crizotinib 내성 극복	우수	높음
3세대	Lorlatinib	광범위 돌연변이 대응, CNS 침투 우수	매우 강함	매우 높음

 

✅ ALK 양성 NSCLC 치료는 현재 1차 치료제로 2~3세대 ALK TKI 사용이 표준
✅ Lorlatinib은 특히 뇌전이가 있는 환자에서 강력한 옵션

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5. 내성 기전

ALK TKI 사용 후 내성 발생은 불가피하며, 주요 원인은 다음과 같습니다:

내성 기전설명

ALK 변이 (e.g. L1196M, G1202R)	구조 변화로 약물 결합 방해
ALK 증폭	억제제 농도를 능가하는 ALK 발현
bypass signaling	EGFR, KIT 등 다른 경로 활성화
형질전환 (histologic transformation)	NSCLC → 소세포암화(SCLC-like) 등

 

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6. 진단법

• NGS (Next-Gen Sequencing): ALK fusion 탐색에 가장 유용
• FISH: 전통적인 방법, ALK rearrangement 검출
• IHC: ALK 단백질 발현 확인 (특히 림프종, IMT)

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7. 항체 기반 접근 / T cell engager로의 확장 가능성

• 항체–약물 접합체(ADC): ALK는 대부분 세포 내 표적이기 때문에 ADC는 제한적
• T cell engager 개발:
  • ALK가 암세포 표면에 노출되는 정도가 낮아 표적화 어려움
  • 하지만 IMT, ALCL 등에서는 가능한 항원 발현 가능성 존재
  • 현재는 ALK fusion 자체보다는 결과적으로 생기는 neoantigen 또는 하위 신호전달 경로를 우회적으로 타깃하는 전략이 많음

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📌 핵심 요약

항목내용

분류	수용체 티로신 키나아제 (RTK)
작용	신경계 발달 → 암에서는 지속 활성화
암에서의 활성화	유전자 융합 (EML4-ALK 등), 돌연변이
주요 암종	NSCLC, ALCL, IMT, 신경모세포종
치료제	Crizotinib → Alectinib → Lorlatinib (세대별 진화)
진단	NGS, FISH, IHC
내성 기전	ALK 돌연변이, 우회경로 활성화 등