NOAEL 기반 임상 설계

🧬 NOAEL 기반 임상 설계

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📌 NOAEL이란?

No Observed Adverse Effect Level

= 통계적/생물학적으로 유의미한 부작용이 관찰되지 않는 최대 용량

• 전임상(동물실험)에서 얻은 안전 용량의 기준
• 초기 임상(1상) 용량 설정의 핵심 지표

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📐 1상 용량 설계 기본 흐름

1. 동물실험에서 NOAEL 산출 (보통 마우스, 개, 원숭이 등)
2. HED (Human Equivalent Dose) 계산 → NOAEL × (Km 동물 / Km 인간)
3. 안전계수(Safety factor) 적용 → 보통 10 (면역조절제나 고위험 물질은 50~100)
4. MRSD (Maximum Recommended Starting Dose) 설정
5. 👉 이것이 임상 1상 시작 용량

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⚠️ [사례] TGN1412 임상 1상 사고 (2006, 영국)

항목 설명

대상 약물	TGN1412 – CD28 작용제 (면역조절 항체)
문제	전임상에서 NOAEL 기반 HED만 고려하고면역 폭풍 가능성 간과함
결과	6명 전원 중증 면역폭풍(cytokine storm) → 장기부전, ICU 입원
원인	- 면역 활성을 지나치게 억제/자극- 전임상에서 사람 면역계 반응 예측 실패- 면역세포 수용체 밀도 차이 무시
교훈	단순 NOAEL 기반 MRSD 한계 → 면역작용제는 MABEL 접근 필요

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✅ NOAEL vs MABEL (최소효과량 기반 설계)

항목 NOAEL 기반 MABEL 기반

원칙	독성 기준	약리 효과 기준
적용	대부분 약물	면역조절제, 고위험 항체
계산	전임상 NOAEL 기반 → HED	in vitro / PK-PD 모델 기반
안전성	낮음 (위험 가능성)	상대적으로 높음

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📊 예시: 일반 약물 vs 면역 항체 약물 비교

항목 일반 항생제 TGN1412 (면역조절제)

NOAEL	쥐에서 50 mg/kg	원숭이에서 0.5 mg/kg
HED	4 mg/kg	0.16 mg/kg
실제 투여량	4 mg/kg → 안정	0.1 mg/kg → 사고

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📚 출처

• FDA Guidance: Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics
• PDF 링크
• Suntharalingam et al., NEJM, 2006: Cytokine Storm in TGN1412 Trial
• EMA: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials
• ICH M3(R2) Nonclinical Safety Studies for Conduct of Human Clinical Trials